1 lipca 1472 został członkiem florenckiego bractwa malarzy o nazwie Bractwo św. Łukasza, działającego niezależnie od cechu malarzy Arte dei Medici e Speziali, uzyskując status niezależnego artysty-malarza. Za możliwość członkostwa zapłacił 32 soldy. Musiał także wpłacać roczną składkę członkowską w wysokości 16 soldów, uiszczaną w miesięcznych ratach, oraz kwotę 10 soldów na obchody Dnia św. Łukasza, przypadającego 18 października.
Pozostając kilka lat w pracowni Verrocchia, stał się dla nauczyciela równorzędnym kolegą. Współcześni Leonardowi opisywali artystę jako pięknego mężczyznę o ujmującym charakterze, zawsze starannie ubranego. W tym okresie interesował się głównie malarstwem. W latach 1473–1475 namalował razem z nauczycielem obraz Chrzest Chrystusa. Dziełem Leonarda był anioł z pierwszego planu oraz krajobraz ponad nim. Verrocchio, nie czując się na siłach konkurować z Leonardem, porzucił malarstwo i zajmował się już tylko rzeźbiarstwem.
W 1476 młody Leonardo obok 3 innych zamożnych Florentyńczyków został oskarżony o 'niemoralne' kontakty z młodzieńcem oferującym usługi męskiej prostytucji – Jacopo Saltarelli[2]. Oskarżenie było złożone anonimowo i skutkiem wpływów już popularnego artysty i jego kategorycznej odmowie przyznania się do winy, po dwumiesięcznym śledztwie oskarżenie wycofano. Organ florenckiej 'policji moralności' (Ufficiali di Nota e dei Monaster) nie określając 'winy' ograniczył się jedynie do ostrzeżenia i oficjalnej reprymendy wobec oskarżonych. Niewątpliwie ten fragment wczesnej biografii Leonarda miał duży wpływ na jego późniejszą ostrożność i dyskrecję wobec własnego życia prywatnego. Z czasem Leonardo stał się znany i książęta włoscy zaczęli zabiegać o to, by dla nich malował. W okresie rozkwitu olejnego malarstwa realistycznego Leonardo także stał się przedstawicielem tego stylu. Najwcześniej datowana praca Leonarda pochodzi z 5 sierpnia 1473 i przedstawia Rysunek krajobrazu. Czasem prócz malowania modelował w gipsie kobiece i dziecięce głowy, ćwiczył grę na lutni oraz śpiew. Jego dziełem z wczesnego okresu pobytu we Florencji jest Portret Ginevry Benci. Legenda głosi, iż zakochał się w modelce, lecz jest to mało prawdopodobne. W
1478 Leonardo sporządził notatkę, iż rozpoczął wykonywanie dwóch obrazów Madonny. Pierwszy z nich to Madonna Benois. Co do drugiego natomiast nie ma pewności i z tej racji Leonardowi przypisuje się autorstwo wielu obrazów przedstawiających Madonnę, np.: Madonna z Dzieciątkiem i kotkiem, po którym pozostał tylko szkic. W tym samym roku, 10 stycznia Leonardo założył własną pracownię. Wówczas dostał pierwsze zlecenie na wykonanie obrazu Wizje świętego Bernarda. W latach 1479-1481 Leonardo tworzył obraz Święty Hieronim na pustyni, lecz nie ukończył go. Jego autorstwo jest trudne do stwierdzenia ze względu na zły stan, w jakim się zachował.
W marcu 1481 podpisał z klasztorem San Donato w Scopeto umowę na wykonanie obrazu ołtarzowego Pokłon Trzech Króli w ciągu 30 miesięcy. Praca nie została ukończona, prawdopodobnie dlatego, że autor miał świadomość, iż nie jest w stanie zrealizować wszystkich stawianych sobie celów. Niedokańczanie dzieł zdarzało się Leonardowi także później.
Z I okresu florenckiego pochodzi duża liczba rysunków technicznych przedstawiających najróżniejsze mechanizmy, najczęściej wojenne. Leonardo wykazywał także zainteresowanie przyrodą. Dziwiąc swoim zachowaniem otoczenie, z sympatii do zwierząt prowadził wegetariański tryb życia. Po kilkumiesięcznej pracy nad Pokłonem Trzech Króli zdecydował o przeprowadzce. Tuż przed wyjazdem wykonał listę prac stworzonych we Florencji.
